小腦萎縮症之治療研究近況
宋秉文醫生

(鳴謝：宋醫生為美國神經內科及遺傳學專科醫生，致力研究神經遺傳學及分子生物學，為台灣研究小腦萎縮症的始創人，現為台北榮民總醫院神經醫學中心主治醫生。承蒙宋醫生惠賜本文，特此鳴謝。)

小腦萎縮症不是一種疾病，而是許多症狀相似疾病的統稱，大體可分為散發型或 遺傳型，遺傳型依致病基因不同又可分為近30 型。可想而知的是，致病病因不同，治療方式可能也不相同，因此本文所介紹的純為學理上的探討；真正治療的研發不但需花費鉅額的經費，而且必須經非常冗長的過程，先在細胞中證實治療機轉，接著在不同的實驗動物模式(線蟲、果蠅、斑馬魚、小鼠) 中研究如何改善基因病變引起的病理行為及療效，最後才進到人體試驗，研究有治療潛力的化學物對各種器官的毒性、耐受性、最佳劑量等。這些過程的終極目標為確定研發出的藥物無毒且有療效，或許不免有些許副作用、但仍在可接受的範圍內，值得患者服用。以下簡單介紹一些過去幾年在實驗室中曾被嘗試研究過的治療性藥物：

1. 修補蛋白異常折疊及聚集的藥物

   Ansamycin、17-demethoxyeldanamycin (17-AAG)、cystamine、Congo Red,rapamycin、trehalose、benzamil 等小分子藥物在細胞或動物模式或多或少都有治療效果，但沒有一個進入人體臨床試驗，原因不外乎毒性過大或療效不彰。

2. 阻斷Caspase 酵素活化引起的細胞凋亡

   zVAD-fmk、minocycline、tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) 都是基於這個理論基礎而試驗的藥物。

3. 治療因細胞過度興奮而引起的毒性

   NMDA 拮抗劑，包括Ketamine、Baclofen、Amantadine 及D-cycloserine。Glutamate 釋出抑制劑如lamotrigine、riluzole 等。

4. 減少氧化壓力及粒腺體功能異常

   Coenzyme Q10、creatinine、ramacemide、維他命C 、BN8245、α-lipoic acid、Curcumin 等。

5. 修正轉錄失調的作用

   Histone deacetylase (HDAC) 抑制劑，如SAHA、sodium butyrate、phenylbutyrate、valproic acid、sodium phenylbutyrate 等。

6. 提供營養因子

   Ciliary neurotrophic factor (CNTF)。

7. 降低致病基因所生產的RNA 的量

   反義寡核苷酸(anti-sense oligonucleotides)，RNA 干擾法(RNA interference)，內體(intrabodies)。

8. 細胞療法(幹細胞技術)

   將人類或其他動物的細胞移種在患者的身體中，以嘗試取代或修補受損的組織，目前尚無成功的例子，雖然中國大陸宣稱已成功治療過數例小腦萎縮症，但真正的效果仍有待審慎的檢驗與評估。相關連結

未來對於小腦萎縮症的治療，多元性的治療方式可能是必須的，針對單一病理機制設計的治療可能無法克竟全功。

小腦萎縮症為一慢性進行性的罕見疾病，在臨床試驗時常常面臨一些困難，需要大家瞭解，一起來克服：因為是慢性病，病程慢，所以在人體臨床試驗時要證明療效，必須觀察比較長的時間；又因為罕見，病人數目少，因此不容易徵集到足夠數量的病人參加試驗，以提高統計效力，達到統計意義。未來若有人體臨床試驗在台灣地區進行，希望病友們能互相邀約，主動參加，自助助人，與醫師及科學家們共同攜手，早日找到適當的藥物，戰勝病魔。

美國國家衛生研究院於2008 年5 月宣佈開始一項嘗試以鋰鹽治療第一型脊髓小腦共濟失調症的安全性評估的人體試驗計畫，徵集10 位年齡在18 至65 歲之間的病患(5 位較早期的患者，僅有步履不穩的症狀；另外5 位除了步履不穩之外，還有手部顫抖、共濟失調、語言不清等症狀)，於半年時間內住院3 次，服用碳酸鋰(Lithium carbonate)，劑量為最高安全劑量或個人最大可耐受之劑量。目的為評估患者對鋰鹽的耐受度、服用後可能產生的副作用及跌倒次數是否有改善，同時以各種臨床的量表監測共濟失調的症狀(ICARS、SARA、Quantitative sway/balance assessment)、顫抖的程度(Tremor Rating Scale scores)、手部動作精細度(dexterity evaluation)、睡眠品質(sleep questionnaire)、電腦操作能力(Computerized continuous performing tasks assessment) 等。

(本文原載於2009年4月本會會訊第8期)